Atklājumi.lv

e-žurnāls par zinātni, cilvēku un rītdienas tehnoloģijām

Pieslēgties Reģistrācija

Pieslēgties

Lietotājvārds *
Parole *
Atcerēties

Izveidot profilu

Fields marked with an asterisk (*) are required.
Vārds *
Lietotājvārds *
Parole *
Parole pārbaudei *
E-pasts *
E-pasts pārbaudei *
Captcha *

Pieaug nepamatota antidepresantu izrakstīšana pacientiem bez psihiatriskas diagnozes

Antidepresanti ir vieni no dārgākajiem un visbiežāk izrakstītajiem medikamentiem Rietumu pasaulē. Pēc ASV Slimību kontroles un novēršanas centra datiem laika posmā no 2005. līdz 2008. gadam kādu no antidepresantu klases medikamentiem pēc ārsta norādījuma ik mēnesi lietojuši aptuveni 8,9% valsts iedzīvotāju. Izrādās, ka šāda apjoma antidepresantu izrakstīšana vairākumā gadījumu nav pamatota ar atbilstošu medicīnisko diagnozi un to lietošana nesniedz gaidāmo rezultātu.

Lietošanas pieaugums ir saistīts ar ārstu-nepsihiatru izrakstītām receptēm

Izdevuma Health Affairs š.g. augusta numurā publicēti Džona Hopkinsa universitātes (ASV) Blūmberga Sabiedrības veselības skolas zinātnieku pētījuma rezultāti, kas liecina, ka antidepresantu lietošanas pieaugums ir saistīts ar ārstu-nepsihiatru izrakstītām receptēm pacientiem, kuriem nav psihiatriskas diagnozes.

Pētījuma vadošais autors medicīnas doktors, Dr. Ramīns Modžtaba (Ramin Mojtabai) universitātes preses relīzē saka: "Gandrīz četras no piecām antidepresantu receptēm ir izrakstījuši ārsti-nepsihiatri. (..) No 1996. līdz 2007. gadam ārstu apmeklējumu skaits, kuru rezultātā pacientiem bez psihiatriskas diagnozes tika izrakstīti antidepresanti pieauga no 59.5 līdz 72.7 procentiem. Toties ārstu nepsihiatru īpatsvars, kas izraksta antidepresantus bez psihiatriskas diagnozes pieauga no 30% 1996. gadā līdz 55,4% 2007."

Pētījums tika veikts, izmantojot ASV Nacionālos ambulatorās medicīniskās aprūpes pārskatus par laika posmu no 1996. līdz 2007. gadam. Noskaidrojās arī, ka galvenā pacientu grupa, kurai ārsti nepsihiatri izraksta antidepresantus ir cilvēki, kas sūdzās par nelieliem un grūti definējamiem garīgās veselības traucējumiem.

Iedarbojas tikai pacientiem ar smagu depresiju

Šajā sakarā būtiski atzīmēt, ka, atbilstoši vairākiem citiem nesen publicētiem pētījumiem, vērā ņemama antidepresantu iedarbība ir konstatējama tikai pacientiem ar smagu depresiju. Tā piemēram izdevums Journal of Affective Disorders 2011.g. jūnijā publicēja R. Modžtabas ziņojumu par pētījumu, kura ietvaros tika analizēta antidepresantu lietošanas ietekme uz sabiedrības garīgo veselību Lielbritānijā.

Pētījumā, tika apkopoti dati par 22,845 pacientiem vecumā no 16 līdz 64 gadiem no 1993., 2000. un 2007. gada britu Nacionālajiem pārskatiem par saslimstību ar psihiatriskām slimībām. Tika konstatēts, ka gadu gaitā pieaugošā antidepresantu lietošana neietekmē dažādu depresijas izpausmju kopskaitu, taču ir vērojama korelācija starp šo medikamentu izplatību un smagu kā arī mazākā mērā vidēja smaguma depresijas gadījumu un pašnāvniecisku tieksmju izpaudumu mazinājumu, vienlaikus pieaugot vieglu depresijas epizožu skaitam. Pētījuma secinājumos Modžtaba norādīja, ka nepieciešams radikāli pārskatīt antidepresantu izrakstīšanas politiku, tos piemērojot saprātīgāk, atbilstošos, psihiatra diagnosticētos smagas depresijas gadījumos. "Pieaugot nespeciālistu lomai vispārēju garīgu traucējumu farmakoloģiskā ārstēšanā, attiecīgi pieaug arī šo ārstu prakses metožu ietekme uz garīgās veselības politiku kopumā," spriež Modžtaba. "Ņemot vērā apjomu, kādā antidepresanti tiek izrakstīti nolūkiem, kuru efektivitāte un drošība nav pierādīta klīniskos pētījumos, ir nepieciešams uzlabot šo zāļu izrakstīšanas praksi, pārskatīt medikamentu aprakstus jeb veikt plašas veselības aprūpes sistēmas reformas, kas nodrošinātu tuvāku ģimenes ārstu un garīgās veselības speciālistu sadarbību."

Cits, 2010. gadā izdevumā Journal of the American Medical Association publicēts Pensilvānijas universitātes (ASV) Psiholoģijas un psihiatrijas nodaļas profesora Dr. Robert DeRubeis vadībā veikts pētījums pierādīja to pašu - antidepresantu terapija ir efektīva tikai smagas depresijas gadījumos. Dr. DeRubeis vadībā zinātnieki analizēja 6 iepriekš veiktu pētījumu (kopā iekļaujot 718 pacientus) datus. Analīzei tika izvēlēti tikai randomizēti placebo kontrolēti ASV Pārtikas un Zāļu administrācijas apstiprināti pētījumi par antidepresantu iedarbību dažādu depresīvu traucējumu ārstēšanā. Pētījumus iekļāva analīzē tikai tad, ja to autori piekrita nodot DeRubeis komandas rīcībā oriģinālos datus, tie bija ilguši vismaz 6 nedēļas un to aprakstā tika lietota Hamiltona Depresijas līmeņa skala (Hamilton Depression Rating Scale - HDRS) - viens no pasaulē visplašāk lietotajiem testiem depresijas smaguma pakāpes noteikšanai.

Rezultāti liecināja, ka antidepresantu efektivitāte, salīdzinot ar placebo kļūst nenozīmīga, ja HDRS skaitlis ir mazāks par 23. Tikai pie HDRS skaitļa 25 antidepresantu efektivitāte sasniedza līmeni, kas pēc Anglijas un Velsas Nacionālā Labas klīniskās parakses institūta standartiem atzīstams par pietiekamu, lai rezultātus varētu uzlūkot kā klīniski nozīmīgus. Atzīmējams, ka pēc Hamiltona skalas depresija vērtējama par smagu, sākot ar rezultātu skaitli 24, lai gan šie kritēriji var mainīties, atkarībā no katrā valstī pieņemtiem standartiem. ASV Psihiatru asociācijas rokasgrāmatā, piemēram, smaga depresija tiek diagnosticēta sākot ar skaitli 23.

"Off label" izrakstītās zāles atsevišķiem medikamentiem sastāda līdz pat 90% pārdošanas apjoma

Augstākminēto pētījumu autori savās publikācijās neuzdod jautājumu - kāpēc medikamenti, kuru lietošanas blakusparādībās citu traucējumu starpā ietilpst gan hepatīts, gan miokarda infarkts, gan pašnāvnieciskas tieksmes tiek izrakstīti bez medicīniska pamatojuma pacientu grupām, kurām tie nesniedz nekādu terapeitisku efektu vai pat vispār nav paredzēti. Taču atbildi uz šo jautājumu nav jāmeklē tālu - tā sauktā "off label" jeb medikamenta reģistrētajā aprakstā neparedzēta preparāta pielietošana (neparedzētām devām, indikācijām un vecuma grupām) ir ļoti izplatīta parādība ASV un citu valstu, tostarp arī Latvijas ārstu praksē. Svarīgi, ka īpaši plaši šī parādība vērojama psihiatrisko zāļu segmentā, nereti "off label" izrakstītajām zālēm ASV tirgū sastādot 25% līdz 90% no attiecīgā medikamenta kopējiem pārdošanas apjomiem. Kopumā "off label" zāļu izrakstīšana juridiski tiek uzlūkota par pieļaujamu, pieņemot, ka ārsti, to darot, vadās pēc personīgās un citu ārstu pieredzes kā arī, ņemot vērā zinātniskos žurnālos publicētu kvalitatīvi veiktu un aprakstītu pētījumu rezultātus.

Uz atklajumi.lv jautājumu: "Vai Latvijas Republikā tiesiski tiek regulēta medikamentu izrakstīšana indikācijām, kuras nav norādītas attiecīgā preparāta Valsts Zāļu aģentūrā reģistrētajā zāļu aprakstā?" LR Veselības ministrijas Veselības inspekcija atbildēja: "Saskaņā ar 2010.gada 23.marta Ministru kabineta noteikumiem Nr. 289 "Noteikumi par zāļu klīniskās izpētes un lietošanas novērojumu veikšanas kārtību, pētāmo zāļu marķēšanu un kārtību, kādā tiek vērtēta zāļu klīniskās izpētes atbilstība labas klīniskās prakses prasībām" 3. punktu par pētāmām zālēm, jeb zālēm, kurām veicama klīniskā izpēte ir uzskatāmas arī reģistrētās zāles, kuru lietošanas veids, forma, iepakojums vai indikācijas atšķiras no reģistrētajām zālēm. Šādu zāļu izrakstīšana un atbildība par to lietošanas uzraudzību, kā arī ārstēšanas sekām būtu pielīdzināma normām, kuras nosaka 2007. gada 26. jūnija Ministru kabineta noteikumi Nr. 416 "Zāļu izplatīšanas un kvalitātes kontroles kārtība", kur 85. punktā ir noteikts, ka ārsts pirms nereģistrētu zāļu izrakstīšanas un nozīmēšanas pacientam iegūst informāciju par šo zāļu īpašībām, lai varētu novērtēt to terapeitisko efektu un drošumu pacientam un nodrošināt to lietošanas uzraudzību, kā arī ir atbildīgs par šo zāļu izrakstīšanu vai nozīmēšanu."

Tipisks "off label" psihiatrisko zāļu izrakstīšanas piemērs, vadoties pēc en.wikipedia.org ziņām, ir antidepresanta amitriptilīna nozīmēšana pacientiem ar sūdzībām par diabēta cilmes nervu sāpēm, urinēšanu gultā, hronisku noguruma sindromu, kairinātu zarnu sindromu, bezmiegu un migrēnas galvassāpēm. Klīniskie pētījumi, kas pierādītu šādas terapijas efektivitāti un drošību nav veikti. Vienīgā diagnoze, kuras ārstēšanai amitriptilīns paredzēts pēc reģistrētā zāļu apraksta ir depresija.

Korporācijas izveido krāpnieciskus, pseidozinātniskus zāļu mārketinga modeļus

Protams, daļai "off label" lēmumu pamatā ir ārsta neatkarīgais un kompetentais slēdziens un zāļu izmantošana pacientam sniedz jūtamu terapeitisku uzlabojumu, taču, kā norāda pacientu tiesību aizsardzības grupas, piemēram ASV bāzētā Alliance for Human Research Protection, galvenais šādas prakses rosinātājs nereti ir lielās medikamentus ražojošās korporācijas, kas izveido krāpnieciskus pseidozinātniskus mārketinga modeļus, ar kuru palīdzību ietekmē speciālistus un ģimenes ārstus, lai panāku, ka tie izraksta pacientiem nevajadzīgas, attiecīgās saslimšanas ārstēšanā neefektīvas un blakusparādību dēļ pat bīstamas "off label" receptes. ASV likums (arī LR MK 378. noteikumi "Zāļu reklamēšanas kārtība un kārtība, kādā zāļu ražotājs ir tiesīgs nodot ārstiem bezmaksas zāļu paraugus") medikamentu ražotājiem aizliedz jebkādu savu produktu "off label" lietošanas popularizēšanu, nemaz jau nerunājot par noziedzīgu krāpšanos, uzdodot vēlamo iedarbību par esošo. Saprotams, ka korporācijas kvēli noliedz, ka tās jelkad būtu pat domās pieļāvušas šādu rīcību. Diemžēl fakti runā pretējo. Aplūkosim tikai vienu gadījumu.

Neirontīna gadījums

Neirontīns (gabapentīna populārākais pārdošanas nosaukums) 2003. gadā bija korporācijas Pfizer viens no visienesīgākajiem medikamentiem - neirontīna ienestā peļņa bija gandrīz 3 miljardi dolāru. Tas ierindojās ASV 50 visvairāk pārdoto preparātu sarakstā. ASV Pārtikas un Zāļu administrācijas (FDA) 1994. g. apstiprinātajā neirontīna lietošanas instrukcijā tas bija paredzēts tikai kā palīglīdzeklis konvulsiju mazināšanai epilepsijas ārstēšanā (kam vēlāk, 2002.g. pievienoja arī jostas rozes (herpes vīrusa) izraisītu perifēro neiropātisko sāpju ārstēšanu), taču Pfizer to aktīvi reklamēja kā "off label" līdzekli pret visa veida, tai skaitā HIV/AIDS cilmes neiropātijām, trauksmi, maniakālo depresiju (bipolārie traucējumi), depresiju, migrēnu galvassāpēm, u.c. diagnozēm.

2004. gadā Pfizer "brīnumlīdzekļa" uzvaras gājiens apstājās, jo 2002. g. uzsāktajā tiesas procesā korporācija tika atzīta par vainīgu krāpniecisku neirontīna pārdošanas metožu izmantošanā, negatīvo pētījumu noklusēšanā un izejas datu slēpšanā, maldināšanā, ar nolūku ietekmēt praktizējošos ārstus, lai tie izrakstītu neirontīnu tādu traucējumu ārstēšanai, kuru terapijā šis medikaments pētījumos bija pierādījies kā neefektīvs vai mazefektīvs. Lietas izskatīšanā atklājās, ka Pfizer bija izveidojis apmaksātu nozares speciālistu tīklu, kas, slēpjoties aiz "medicīniskas izglītošanas" iedrošināja kolēģus nepamatotai neirontīna izrakstīšanai. Rezultātā procesā iesaistītās puses piekrita mierizlīgumam, kura ietvaros Pfizer atzina apsūdzības pamatotību un izmaksāja soda naudu 430 miljonu ASV dolāru apmērā, bet apmaiņā pret korporācijas darbiniekiem un ārstiem krāpniekiem netika celtas kriminālapsūdzības. Neirontīna sakarā pret Pfizer tikušas celtas arī citas apsūdzības, taču nopietnāko izvirzīja 2008. gadā, kad korporāciju vainoja ne tikai medikamenta krāpnieciskā pārdošanā, kas bija 2002. g. apsūdzības centrālā tēma, bet arī veikto pētījumu metodikas un iegūto datu manipulācijā, lai panāktu, ka medikaments izskatās efektīvāks nekā tas patiesībā ir, negatīvus rezultātus devušo pētījumu publikācijas kavēšanā vai nepublicēšanā vispār. Viens no apsūdzības iesniegto ekspertu dokumentu autoriem Džona Hopkinsa universitātes Klīnisko pētījumu centra direktors Kejs Dikersins (Kay Dickersin) Pfizer rīcību raksturoja kā "īpaši neētisku, zinātnei kaitējošu publisko resursu izniekošanu un sabiedrības veselības apdraudēšanu".

Šobrīd mums Latvijā nav pieejama nekāda publiska ārstniecības informācija, kas ļautu izdarīt statistiskus secinājumus par "off label" antidepresantu vai citu psihiatriskā segmenta medikamentu izrakstīšanas apjomiem un tendencēm valstī. Vadoties vienīgi pēc gadījuma novērojumiem, var pieļaut, ka arī šeit korporāciju "medicīniskās mūžizglītības speciālisti" ir cītīgi pastrādājuši un virkne ārstu terapijas izvēlē vadās nevis pēc drošas informācijas par korektiem pētījumiem, bet pēc korporāciju finansētos semināros sadzirdētām un tā sauktajos "informatīvajos materiālos" izlasītām, par pētījumu rezultātiem nodevētām farmakoloģiskām leģendām. Toties, salīdzinot atsevišķu medikamentu Latvijā un, piemēram, ASV reģistrētos aprakstus, ir iespējams spriest par korporāciju lobija tiešo vai netiešo (caur Eiropas Savienības Eiropas zāļu aģentūras pārziņā esošajām centralizētajām zāļu reģistrācijas procedūrām (1)) ietekmi uz LR Zāļu Valsts aģentūru. Atgriežoties, pie jau aplūkotā neirontīna mēs noskaidrojām, ka ASV tā oficiāli apstiprinātajā aprakstā ir tikai divas indikācijas: epilepsijas konvulsiju mazināšana un pēcherpes jostas rozes izraisīto neiraļģisko sāpju ārstēšana. Latvijā toties 07.01.2010. saskaņotā apraksta atbilstošā vieta skan šādi "Gabapentīns indicēts tādu perifēro neiropātisko sāpju ārstēšanai kā smaga diabētiskā neiropātija un postherpētiskā neiralģija pieaugušajiem." (2) Te nu jāuzdod jautājums - kāpēc ASV diabēta slimniekiem neurontīns nepalīdz, bet Latvijā palīdz? Vai tam varētu būt kāds sakars ar to, ka šeit publiski nav izskanējusi informācija par Pfizer krāpnieciskajām neirontīna "off label" pielietojuma mārketinga shēmām un konkrēti par šim medikamentam piedēvēto spēju efektīvi mazināt hroniska diabēta izraisītas neiropātiskas sāpes?

Wall Street Journal 2008. gada 8. oktobrī šajā sakarā rakstīja: "Bostonas tiesas procesa [Franklins pret Pfizer apakšvienību Parke-Davis] gaitā publiskotie dokumenti un e-pasta vēstules rāda, ka korporācija vismaz līdz 2003. gadam [t.i. 3 gadus pēc neirontīna izstrādātāja Warner-Lambert uzņēmuma iegādāšanās 2000. gadā] turpināja krāpniecisku mārketingu."

Pārskatot Wall Street Journal, The New York Times un citviet publicēto informāciju varam izdalīt šādus saistošus momentus:

Pēc tam, kad 1990. gadu beigās korporācijas pasūtītais pētījums par neirontīna pielietojumu diabētisku nervu sāpju terapijai deva negatīvus rezultātus Pfizer toreizējais neirontīna pārdošanas komandas vadītājs Michael Rowbothan tūlīt pēc Warner-Lambert (ASV vecāko farmaceitisko korporāciju Parke-Davis 1970. gadā nopirka Warner-Lambert, bet to, savukārt Pfizer) iegādes 2000. gadā 29. septembrī rakstīja e-pasta vēstulē Endželai Krespo un Džūdai Braunai: "es domāju, ka mēs varam ierobežot 224 pētījuma potenciālo nelabvēlīgo ietekmi, aizkavējot tā publicēšanu cik ilgi vien iespējams, kā arī to, kur tas tiek publicēts. Būs īpaši svarīgi, kā tieši MĒS uzrakstīsim pētījuma pārskata rakstu. Mums ir līgums ar medicīnas aģentūru, kas rakstu uzrakstīs un parādīs to dr. Reklisam - mēs neļaujam viņam pašam to rakstīt." Te jāpapildina, norādot, ka Džons Rekliss (John Reckless) bija vadītājs pētījumam par neirontīna noderīgumu diabētisku nervu sāpju ārstēšanai. Rekliss bija godīgs zinātnieks un, atklājis, ka diabēta neiropātijas sāpju gadījumā ievērojamāku uzlabojumu pacientiem sniedz nevis neirontīns, bet placebo, vēlējās par šo lietu informēt sabiedrību.

Pētījuma zinātniskā vadītāja Beāte Rodera (Beate Roder) īsi pēc Pfizer vienošanās par Warner-Lambert iegādi rakstīja darbiniekiem, ka viņa tikusi instruēta, ka "mums jāparūpējas, lai netiktu publicēts nekas, kas varētu kaitēt neirontīna komerciālai pārdošanai".

Vēl 2002. gadā neirontīna pārdošanas vecākā vadītāja Endžela Krespo e-pasta vēstulē firmai, kas bija nolīgta uzrakstīt rakstu par pētījuma rezultātiem rakstīja: "Mēs nemaz neesam ieinteresēti šī raksta publikācijā, jo tas ir negatīvs!!"

Rezultātā pētījums tā arī netika publicēts, jo divi žurnāli, kam Pfizer to iesniedza publikāciju atteica, savu lēmumu pamatojot ar ekspertu viedokli, ka rezultāti ir sagrozīti. Tā vietā 2003. gadā kādā mazpazīstamā žurnālā Clinical Therapeutics publicēja pētījuma kopsavilkumu.

Protams, ka Rekliss nebija vienīgais, kas pētīja neirontīna iedarbību diabēta neiropātisko sāpju mazināšanā. Bija arī citi Pfizer finansēti pētījumi, par kuriem nepārprotamu verdiktu 2010. gadā lietā Kaiser Foundation Health plan versus Pfizer izteica ASV federālā Masačūsetas reģiona tiesa, spriedumā pasakot, ka tie "nedeva nemaz vai deva niecīgus zinātniskus pierādījumus tam, ka neirontīns ir efektīvs bipolāro traucējumu , neiropātisku sāpju (mans pasvītrojums - V.G), nociceptīvu sāpju un migrēnas ārstēšanai".

Noslēgumā atliek vien izteikt cerību, ka kāda no Latvijas diabēta pacientu apvienībām uzdos Valsts Zāļu aģentūrai jautājumu ar lūgumu publiski paskaidrot uz konkrēti kādu publicētu pētījumu pamata neirontīna zāļu aprakstā kā terapeitiskā indikācija iekļauta smaga diabēta neiropātija.

Piezīmes:

(1) Lai reģistrētu zāles centralizētā procedūrā (Centralised Authorisation Procedure), farmaceitiskā kompānija (zāļu ražotājs) iesniedz zāļu reģistrācijas dokumentāciju Eiropas Zāļu aģentūrā (EMA). 210 dienu laikā EMA izvērtē iesniegumu un zāļu reģistrācijas dokumentāciju. Ja vērtējums ir pozitīvs, Eiropas Komisija pieņem lēmumu par zāļu reģistrāciju, un tas ir spēkā visās Eiropas Savienības dalībvalstīs. [http://www.vza.gov.lv/index.php?id=112&top=112&large ]

(2) 2002. gada nogalē Zāļu valsts aģentūras Zāļu reģistrācijas komisijas sēdē tika pieņemts lēmums veikt šādas izmaiņas neirontīna aprakstā:

"Neurontin, Neirontīns Pfizer H.C.P, ASV. Kapsulas pa 100 mg, 300 mg, 400 mg.

Gabapentinum. Reì. Nr. 01-0276, 01-0277, 01-0278

Precizēta indikācija – izņemts teikums par diabētiskās polineiropātijas vai postherpētiskās neiralģijas pacientiem. Palielināta max.d.d. līdz 3600 mg pacientiem ar epilepsiju, samazināta max.d.d. bērniem uz 35 mg/kg/dienā, 100 mg kapsulu izņemšana no standartdevu/titrēšanas, atstāj tikai pacientiem ar sliktu vispārējo stāvokli."
Avots: Valsts Zāļu aģentūras informatīvais izdevums ārstiem un farmaceitiem par zālēm "Cito", 2003-1, 4.lpp.

http://www.farmacija-mic.lv/dokumenti/arhivs/2003.1.pdf

Jautājums - kādu apsvērumu ietekmē diabētiskā neiropātija no neirontīna apraksta pazuda (resp. vai iemesliem bija kāds sakars ar 2002. gadā uzsākto tiesas procesu pret Pfizer ASV?) un kāpēc atkal atgriezās (ja jau pierādījās, ka gabapentīns diabētisko neiropātiju neārstē)?

Avoti un literatūra:

Ramin Mojtabai and Mark Olfson. Proportion Of Antidepressants Prescribed Without A Psychiatric Diagnosis Is Growing // Health Aff August 2011 30:1434-1442.

Ramin Mojtabai. The public health impact of antidepressants: An instrumental variable analysis. // Journal of Affective Disorders 2011 Jun 16. [Epub ahead of print].

Jay C. Fournier, MA; Robert J. DeRubeis, PhD; Steven D. Hollon, PhD; Sona Dimidjian, PhD; Jay D. Amsterdam, MD; Richard C. Shelton, MD; Jan Fawcett, MD. Antidepressant Drug Effects and Depression Severity: A Patient-Level Meta-analysis // JAMA. 2010;303(1):47-53.

http://bipolar.about.com

http://www.bnet.com

http://hcrenewal.blogspot.com

http://online.wsj.com

http://www.nytimes.com

http://www.thedailybeast.com

http://www.wellsphere.com

http://www.ad-mkt-review.com

http://en.wikibooks.org

http://www.prescriptionaccess.org

© Atklajumi.lv. Pārpublicēt atļauts tikai ievērojot ŠOS NOTEIKUMUS.